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蛋白GDF15在抵抗肥胖等疾病中功能多多

发布时间:2019-12-05 06:32:44

2017年10月24日---近,生长分化因子-15(GDF15)因具有强有力的肥胖治疗潜力吸引众人的目光,其实GDF15在多种疾病中起着重要的作用。为此,小编针对这方面近期取得的进展进行一篇梳理,以飨读者。 1.Nature:重磅!揭示控制体重的GDF15信号通路,有望治疗肥胖和恶病质 在一项新的研究中,来自美国NGM生物制药公司(NGM Biopharmaceuticals)、XTAL生物结构公司(XTAL Biostructures)和默克研究实验室(Merck Research Labs)的研究人员深刻地揭示出一种鲜为人知的人体激素在调节体重中发挥的作用。这种被称作生长与分化因子15(Growth and Differentiation Factor 15, GDF15)的激素通常仅当身体经历急性或长期的应激(包括接触损伤组织的有毒物质,如化疗药物,或者在肥胖或癌症等慢性疾病期间)时才有活性。因此GDF15通路有望让人们开发出潜在治疗过度肥胖和体重不足相关疾病的药物。相关研究结果于2017年9月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15”。 这项研究揭示了与这种激素和它的受体相关的重要分子生物学特征和机制,包括这种激素与它的受体形成的复合物的晶体结构。基于这些临床前发现,这些研究人员正在推进多种候选药物,包括NGM 86。NGM 86是一种经过优化的GDF15变体,可激活它的同源受体,即GDNF受体α样蛋白(GDNF Receptor Alpha-like, GFRAL),有潜力治疗肥胖。肥胖是一种日益流行的流行病,据估计在美国影响着7800万成年人。 NGM生物制药公司也正在开发NGM120,它是GFRAL蛋白的一种单克隆抗体拮抗剂,有潜力治疗恶病质(cachexia)。恶病质是一种极端的减轻体重方式,超过半数的癌症患者接受化疗之后会加剧体重减轻,而这通常是导致死亡的直接原因。 这项研究证实结合到GFRAL蛋白上的GDF15是保护小鼠在代谢应激条件下免受体重增加所必需的,也是触发接受化疗的小鼠体重过度减轻所必需的。它也证实了GFRAL蛋白与位于仅存在于脑干中的神经元表面上的受体酪氨酸激酶RET形成一种复合物,而且这些神经元成为调节身体体重的“紧急回路(emergency circuit)”的一部分。这种处于大脑深处的紧急回路位于通常与体重控制相关的那些区域之外。在此之前,能够激活这种回路的循环分子的身份仍然是未知的。通过结合到GFRAL蛋白上和活化RET,GDF15扳动这种回路上的开关,从而导致厌食和体重减少。 2.Diabetes Care:“神药”二甲双胍使用与GDF15有关 2016年12月14日,发表在Diabetes Care杂志上题为“Growth Differentiation Factor 15 as a Novel Biomarker for Metformin”的研究中,科学家们发现了二甲双胍使用和剂量的新型生物标志物——GDF15(The growth differentiation factor 15)。加拿大麦克马斯特大学的Hertzel C. Gerstein博士是这一研究的通讯作者兼作者。具体来说,为了鉴定与二甲双胍剂量或使用相关的标志物,研究小组评估了参与者2 7种血清生物标志物。这些参与者来自一个名为“Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention”(ORIGIN) 的试验,8401人中有2 17人服用二甲双胍。 终,研究人员发现,GDF15与二甲双胍密切相关。GDF15水平每增加一个标准差,二甲双胍使用的几率就会从 .7 增加到 .94。他们在论文中写道,GDF15水平是患有血糖代谢障碍的人二甲双胍使用的生物标志物,且它的浓度反应了二甲双胍的剂量。二甲双胍作用机制及其对多种其它疾病的影响是目前研究的热点方向之一。新型生物标志物的发现将为这些研究提供新的工具。

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